来自科技 2020-03-30 10:08 的文章

新发传染病的最佳应对策略：控制源头，加快疫

专题：《科学大家》聚焦新型冠状病毒

实时疫情入口

出品：科技《科学大家》、未来论坛

主讲嘉宾：牛俊奇吉林大学第一医院转化医学研究院副院长、教授

什么是新发传染病？在20世纪60年代，人类同传染病的斗争已经取得了非常大的成绩。一些传统的古老的传染病已经被控制住，甚至像天花就被消灭了。在60年代，人们对这些成绩欢欣鼓舞，其中有一位诺贝尔奖获得者牵头作了一项报告，说“传染病已经不再是威胁人类健康的重要的公共问题”。但是报告发表以后，不久就出现了一系列新发传染病，例如军团病等，这些病一直没有得到广泛重视，直到艾滋病的出现，人们才意识到新发传染病仍然是严重威胁人类生活的重要问题。随后又陆续暴发了各种各样的流感、SARS以及布尼亚病毒感染等传染病。

新发传染病包含以下几种情况：第一种是新发的物种或菌株，以往从来没有感染过人类但现在感染人类了，比如SARS病毒以及这次的新冠病毒以及艾滋病病毒。第二种是过去仅在某一个小规模的人群中流行而后又传播到新的人群的疾病，这也称新传染病。第三种是过去影响范围不太大，但由于生态环境的变化（比如美国的森林再造导致了广泛的森林覆盖）使得一些传染性的疾病引起了广泛的感染，比如莱姆病，现在莱姆病在中国也有较多的发病。第四种是过去这个疾病能够治疗，但是现有抗生素对它无效，产生耐药，比如耐药结核感染，也叫再发传染病。

什么原因导致新发传染病的流行

什么原因导致新发传染病的流行呢？第一个是微生物发生变化，比如甲型流感病毒，它的基因变异导致了新的流行；第二是人类易感性的改变，比如艾滋病使人类的免疫系统受到破坏，所以引起人的感染；第三是天气的变化，由于气候的变化（变暖），蚊、蜱叮咬带来的人畜共患媒介的疾病增多，比如西尼罗河疾病就是由蚊子传播的，从热带正进一步传播到亚热带；第四是人口和贸易的变化，交通的便利使得一个疾病能迅速在全球传播。如果在某一局部传播的疾病扩大到跨洲传播或者全球传播，这个我们也称为新发传染病；第五是经济活动中导致的细菌或者病毒的变化，比如养殖业里大量抗菌素的添加，使人类以及动物中耐药细菌广泛地增多；第六是国家公共卫生系统的崩溃，比如津巴布韦等；第七是贫困和社会不公平，也会造成结核为主的传染病传播；第八是战争、饥荒、生物恐怖这些都会带来传染病的暴发；第九是水坝和灌溉系统的建设也会导致生物的生殖发生变化进而引发新发传染病的出现。

从1980年以来有几十种传染病新发，冠状病毒肺炎、非典和中东呼吸综合症，这些都是非常典型的新发传染病。以往我们认为它可能是传染病，但病原体没有得到证实，经过证实以后我们也称它为新型传染病，比如丙型肝炎和戊型肝炎。其次例如手足口病，原来是在很小的范围内传播，或者是很多年以后已经不再严重威胁人类健康，但最近这几年又出现，我们叫它重现的传染病。最后就是生物恐怖主义带来的传染病，比如炭疽病，炭疽过去曾经在人类中广泛的传播，但是几乎接近消失，现在由于生物恐怖又导致这个的疾病出现。

这些疾病都是哪些类型的疾病？它们又是如何传播的？《自然》杂志上总结了1940年到2000年间新发传染病的种类，我们看到这些新发传染病的种类包括细菌、病毒、霉菌、寄生虫等等，其中细菌类的最多，占所有新发传染病的54%。但很多细菌类的疾病可以预测，比如医院里对细菌菌株进行检测，如果是耐药的我们认定它是新发传染病。所以针对这种细菌性的传染病，人们并不太恐慌。

除此之外，还有一类人畜共患病，占新发传染病的60%，它由动物传播给人。人畜共患病中71.8%来自野生动物，野生动物是新发传染病的一个重要来源。除此之外，有些疾病是通过蚊虫、蜱叮咬造成的，这叫虫媒传染病，这个比例占的并不是特别高。细菌性疾病可以预测，但是人畜共患病难以预测，发生非常突然，这也是新发传染病研究关注的重点。

再看新发传染病相对风险的全球分布。上图红色是高发热点地区。a图是野生动物来源的新发传染病的热点地区，在中国东部，在孟加拉、印度、巴基斯坦、某些非洲以及某些欧洲地区都是高发地区。b图这一类也是动物源性的传染病，但以家禽家畜为主。针对这一类传染病，中国、印巴次大陆仍然是高发区。c图这一类是耐药细菌造成的新发传染病，在中国、印巴次大陆以及欧洲的部分地区都是高发的热点地区。d图是依靠媒介传播的传染病，中国仍然是热点地区，也包括印巴次大陆和非洲一些国家。

为什么我们中华民族多灾多难呢？前几天网上流行一张图“天意难为”，大家就想到神秘的北纬30度。北纬30度曾经有过古老辉煌的文明，但不知道什么原因消失了。比如四川的三星堆文明，至今无人知道什么原因导致这些文明消失了。有人猜测可能是传染病造成的，当然还需要很多探讨。

其实网上流传的这张图是不太对的，它认为传染病高发的这些国家都是北纬40度，实际上武汉在北纬30度。这些新发传染病多发生在北纬30度和南纬30度，也就是越靠近赤道的地区越高发。我们看这是中国的高发区，有一些扩大到北纬60度，因此总的来讲纬度越低发病率越高。

新发传染病的出现与什么因素有关系？其实和人类活动、动物活动以及自然环境是有明显关系的。比如人类活动对人畜共患病的影响，包括树木种植、放牧、耕地的变化以及城市化进程。在动物中，哺乳类动物的多样性对传染病的暴发是影响最大的，另外家畜家禽的数量也是新发传染病发生的重要影响因素。除此之外是环境，影响最大的是森林，特别是常绿阔叶林对动物的活动以及动物多样性的影响。人们把这些因素进行了量化分析，得出了这样一个结论，人类的经济活动、环境和生态因素为新发传染病最可能起源的地区提供了依据。这些因素解释了为什么说中国、印巴次大陆是人畜共患病高发地区，是因为在低维度地区，阔叶常绿植物、动物的多态性、哺乳类野生动物的多态性都是最丰富的。但是这张图显示发现和报告的新发传染病恰恰在欧美国家，在相对危险度不太高的地区发现的比较多。所以我们要注意到，欧美国家对新发传染病的预防预测以及采取的早发现的措施做的比我们要好。这里也显示全球在新发疾病防治的投入以及资源配备明显不足，高发区投入的少，低发区的投入相对比较充足。

最近世界上经历了几次令人注目的新发传染病的暴发，这几个引起人类突发公共卫生事件的都是人畜共患病。2003年冠状病毒引起的SARS，绝大多数人对它记忆犹新。它是一种新病原体，是一种人畜共患病。中东呼吸综合症也是人畜共患病，病毒宿主来自单峰骆驼。2009年H1N1流感，最早发于墨西哥，是流感病毒的变异造成的，而最早的变异在猪中发生，因此也称“猪流感”，这也是一种人兽共患病。埃博拉病毒是一种人畜共患病，在70年代的时候曾经引起当时美国和加拿大的科学家的重视，对这个疾病做了早期具有开拓性的研究，之后这个疾病很长时间不在人类中出现，直到2013-2016年又重新暴发。寨卡病毒发生在巴西，这也是一种人兽共患病。这些疾病的原发地都是维度30度以下的国家和地区。

今后是否还会有新发传染病，会发生在哪儿？可能会是我们上面提到的地区。那么新型冠状病毒是否在短期或者长期内再来？今天中国基本上已经取得了决定性胜利。这个病毒有很多特点和SARS非常相似，和中东呼吸综合症非常相似。所以如果要得到很好的控制，我们就要找到最早这个病原的宿主，切断这个途径，这个病毒就不会再来或者短期内不会再来。

但是人畜共患病中，有一些是感染以后就会在人类长期存在，比如艾滋病病毒，它有一个特点是形成慢性病感染。从这个角度来看，我们对新型冠状病毒是不是太乐观了呢？前两条是我在SARS讲课中提到的，那时候我的观点是比较乐观的，但现在已经形成了世界性的大流行。如果这次的疫情，在各个国家都得到充分地控制，这个病毒的传播今年就可以切断。但是现在已经一百多个国家暴发疫情，有些国家的医疗资源或者公共卫生管理能力不足，所以病毒传播会比较广泛，特别是南半球冬天来临的时候造成更广泛传播，这个病毒就有可能在人类长期存在。

怎样预防新的传染病暴发？

怎样预防新的传染病暴发？我们在哪个环节控制它是最经济、最有效的呢？我们看人畜共患病传播的过程。最初它在动物中传播，然后它会溢出到人类。比如禽流感和猪流感，禽流感有时来自鸡，猪流感来自猪，最长接触它的人就是养鸡专业户或者养猪的饲养员，病毒传染他们以后，然后再在一般人群中传播。假如说我们发现并控制了最早的宿主，这样投入是最经济的，花费是最少的。

这次武汉病毒所的石正丽教授长期致力于寻找病毒的来源，最后在蝙蝠中找到了冠状病毒，之后又有科研人员在穿山甲中找到病毒。如果动物来源研究清楚，那么对病毒预防投入是最少的。病毒一旦溢出，可能经过中间宿主，也可能直接传播给人类。最早接触病毒的人类，以这次疫情为例，作为“人类哨兵”实际上是华南海鲜市场的这些人，如果这些人都监测好就不会传播给广大武汉市民，也不会传染给全国和全球。所以早期控制非常重要。

现在对于一般人群的监测比较困难，美国的检测试剂盒也有些供不应求。所以新发传染病的控制最好是在源头控制。我们国家要加大病毒学研究，特别是人畜共患疾病的病原学的研究，有一些是已经传播给人类，有一些可能传播给人类，加大这方面的投入是非常经济有效的预防手段。

除了针对这三个目标（目标动物的研究，溢出事件的人类哨兵的监测，一般人群的监测）进行研究和阻断外，还有两个重要的点也不能忽视，一个是中间宿主，目前为止我们还不敢最终确定它就是来自蝙蝠。但是穿山甲或者SARS病毒的果子狸都是中间宿主，我们找到确切的中间宿主也可以切断传播途径。

另一个是传播媒介，比如疟疾主要通过蚊虫叮咬传播，如果加强灭蚊工作或者防止蚊虫叮咬也可以使传染病得到阻断。现在疟疾在全球的发病率显著下降，最有效的措施不是青蒿素，而是蚊帐，人群普遍使用了蚊帐以后，疟疾的发病率显著减少。

那么除了以上这些措施，我们还能制定哪些策略来预防和减轻疫情暴发呢？一个是要提高病原体检测能力。这次我们花了很短时间就得到了冠状病毒的全基因序列，然后建立了PCR检测方法以及抗体检测方法，这些技术的进步提高了病原体检测能力。

另一个是现在大家关注最多的是疫苗和药物的研发。显然疫苗的研究是应对新发传染病暴发最好的措施。但是我们要知道疫苗从实验室到人类应用要经历四个阶段。一开始是发现阶段。首先我们要找到一个合适的免疫源，这个免疫源可以是病原体的全部，也可以是病原体有效的抗原部分，能够刺激人类产生中和抗体。

目前，大家在新闻上看到了一些我们国家研究进展的新消息，这些都是在候选疫苗的研发早期阶段。据我所知，在动物实验中还没有验证。所以应该说我国的疫苗研究或者全球疫苗的研发处在非常早期的阶段。找到了有效的抗原，经过动物试验验证之后，才能进行人类安全性及有效性试验，验证疫苗的安全性、有效性要求非常高,这一阶段仍然要花费很长时间。经过验证以后才能大规模生产。生产以后还要有积累和储存，并运送交付到处于危险的人群中，所以这是一个漫长的过程。

前一段时间科技部说要支持五种疫苗开发，包括灭活疫苗、基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗以及减毒流感病毒疫苗载体制备的疫苗。国际上有一个流行病防疫和创新联盟（CEPI），由比尔盖茨基金会等支持与资助，陆续支持一些新疫苗开发。它重点支持新的技术平台，包括DNA疫苗、RNA疫苗和分子钳疫苗。

历史上流感病毒在全球人类中已经大暴发34次。印象比较深的是1918年的西班牙流感，其实不过是这次给人们留下的资料最多。现在平峰年份每年全球死于流感的人30万左右，远远超出我国新冠肺炎疫情3000人死亡，所以流感疫苗的研究是非常重要的，另外相对也比较成熟。

这些流感病毒，如果经过减毒处理，比如经过福尔马林或者甲醛浸泡以后，活性有所减弱，就不具备致病性了，这就是活疫苗。如果用高热或者福尔马林长期浸泡病毒，它就会变成灭活疫苗。甲肝病毒有活疫苗也有灭活疫苗，都很好用。另外也有裂解疫苗，将病毒裂解了病毒就不再存活。还有类病毒颗粒疫苗，类病毒颗粒没有病毒核酸，但是保留病毒的免疫原性。现在用的最多是减毒疫苗。近年来随着技术进步，逐渐发展出了DNA疫苗、合成肽疫苗和亚单位疫苗。合成肽疫苗和亚单位疫苗比较相似，不同的是合成肽是合成的抗原，亚单位疫苗是提取的抗原。

除了这些疫苗外，还有基因工程疫苗：把病毒的有效抗原插入到一段质粒上，然后质粒转染到其他的细胞复制培养，提取后给人类注射，这种技术已经很成熟地应用在HPV疫苗和乙肝疫苗的制备上。

除此之外，DNA疫苗是把病毒的DNA做成质粒，然后质粒大量复制后直接注射到人的肌肉中，这时肌肉相当于酵母细胞或者大肠杆菌，质粒在肌肉细胞里复制，然后转录成RNA再表达出抗原，这些抗原刺激机体产生抗体。

我们做过乙肝病毒DNA疫苗的临床试验，发现单纯注射很难进入到肌肉细胞里，因此要用基因枪，这样转染效率就会比较高。即便如此，DNA疫苗表达出的抗原量并不充足，所以虽然DNA疫苗从生产、制备和早期研发角度来讲是最容易研发的疫苗，但是如何让其产生足够的抗原还有待解决。那么有人问直接注射mRNA行不行呢？近年来一些科研人员也开发出了mRNA疫苗，它在体内的表达可能比DNA疫苗更加简单，因此表达的抗原量会比较成熟。但是RNA疫苗的技术还处于比较早期的阶段，还有许多的问题需要解决。

埃博拉病毒现在有几个批准的疫苗，其中包括美国和中国批准的疫苗。中国批准的是一种腺病毒疫苗，腺病毒是一大类病毒，有的会引起上呼吸道感染，有的会引起肺炎。多数腺病毒不致病，它的体积非常大有40kb，如果把一个病毒的抗原掺入到腺病毒里，然后对病毒进行复制，就会诱导机体产生综合抗体。但问题是这种腺病毒在人类中广泛地感染过，在前期的研究中发现中国人几乎百分之百都感染过腺病毒。

因此腺病毒疫苗注射后，产生的抗体很快就把带有抗原的腺病毒清除了，所以其在体内表达的时间比较短。腺病毒疫苗早期的制备工艺相对比较容易，但是利用腺病毒制备治疗性乙肝疫苗，它的免疫原型表达还不够。除此之外，埃博拉疫苗还有其他几种载体，比如VSV(水疱性口炎病毒)以及HPIV3（人3型副流感病毒）。

研制疫苗应该说安全性和有效性要求非常高，不但疫苗研发很困难，而且审批也不容易。美国FDA应对新发传染病制定了一个动物法则，就是动物实验如果做成功了就可以批准，这只适合于无法在人体做安全性、有效性研究但疾病又严重威胁着人类健康的情况，例如炭疽疫苗，根据动物实验获得的安全性及有效性就批准上市。

我们国家也批准了埃博拉病毒疫苗的上市，是陈薇院士联合天津的康希诺进行了临床试验，针对此次冠状病毒，同样她和康希诺公司联合开展疫苗研究，这个疫苗虽然在非洲做了一部分研究，但是没有大规模的临床验证。

疫苗研发为何如此困难

疫苗的研发应该说非常困难。SARS病毒暴发到现在，早期人们投入大量的热情和精力研发SARS疫苗，现在17年过去了，几乎没有什么进步。为什么会这样呢？一个疫苗研究需要大概5亿到10亿美元支持，以及十年左右的时间。现在很多人说我们研发的疫苗快进入到人体阶段了，但是其实还处于非常早期的阶段。

另外还有一个问题，人类传染病需要很多的疫苗。每年死于艾滋病、结核和乙肝的病人在60万到70万之间，这些疾病更需要疫苗。但是目前艾滋病没有疫苗，结核的卡介苗也并不完全有效，乙肝疫苗接种程序也比较复杂，流感疫苗需要每年都接种。这样一来对于政府或者企业来说，他们更愿意把人力和物力投入到这些疫苗中，对于突发传染病的投入热情就不够高。

开发一种药物和疫苗有一个行业内的黄金标准，就是平均花费11.9年，投入资金8亿美元（图），这两个数据更加精确。2003年Dimasi统计研发一个新药或者疫苗需要8亿美元，成功率在21%。2004年Kola统计研发投入在9亿美元左右，成功率是11%。Gilbert统计研发投入在17亿左右，但成功率是8%。所以一个药物、疫苗研发的成功和资金投入有关系，但是也受其它很多复杂因素的影响。综合来看，投入的成功率在10%-40%左右，也就是说投入以后也未必成功。

企业即使投入资金也可能无法研制出疫苗，而企业是需要盈利的，因此就需要政府和慈善基金来做这方面的投入。在这方面做得的比较好的是比尔和梅琳达·盖茨基金会、世界经济论坛、威康信托基金会、以及挪威政府、印度政府于2016年共同成立的流行病防疫和创新联盟（CEPI），德国和日本政府也作为投资方加入。他们主要研究哪些疾病呢？2018年WHO专家列出了优先研发的疾病，比如马堡肺炎、中东呼吸综合症、SARS，还有X疾病，就是未知疾病。现在看来新冠肺炎疫情就是X疾病中的一种，也可能还会有其他疾病。

这个联盟投入了一些基金，但远远是不够的。希望中国政府也考虑加入这样的基金组织，相信中国在这方面投入的积极性是非常高的，我们也期待着最早的疫苗能够在中国研发成功。

除了以上这些，疫苗研发还面临着很多复杂的因素。以SARS病毒疫苗为例，它研发出来以后，流行就没有了，没有办法做二期和三期临床试验，疾病流行期间必须进行临床验证，才能证明它是有效的，但这个疾病不再流行所以没有办法继续做下去。因此这个试验应该怎么做呢？尽早预备好临床试验，一旦突发疾病再来，它能做现场的效果认证，这样才能科学全面地检验疫苗的有效性和安全性。

刚才提到了疫苗的研发，但我们也需要找到一些药物。在这次新冠病毒流行过程中，中国新药注册网站上注册的开始临床研究的药物有200多种，这200多种是不是都会成功呢？绝大多数注定是要失败的。我们应该研究哪一类药物呢？要从抗菌素中学习，有广谱抗菌素，抗病毒药物中利巴韦林和干扰素是广谱的抗病毒药物，其余的药物都是非常专一的，治疗乙肝就是乙肝，治疗流感就是流感，不会治疗其它的疾病。但是也有例外，比如治疗艾滋病的药治疗乙肝也有效，如果能有这样一个广谱抗病毒药物，即使再暴发一个新的病毒，这个广谱抗病毒药物也能够发挥作用，这是最理想的情况。

以往的药物，是一个药物治疗一个病，治疗靶点可以是病毒的蛋白酶，但是一个药物能不能把所有病毒的蛋白酶都抑制住呢？这就是一药多用。除了蛋白酶，比如多聚酶，RNA指导的聚合酶或者DNA指导的聚合酶都可以，只要把这些酶抑制住，就可以实现一药多用。这些药是针对靶向病毒的，如果提高机体的抗病毒能力，是不是对所有病毒也能起到抑制作用呢？这也是另一种思路，这样一来就变成“一药多用”或者“一石多鸟”。

这个方法还有很多其它的思路，比如重叠感染。一个对人类无害的病毒先感染人，就有可能预防另外一种病毒的感染。另外一个是靶向宿主治疗。现在Toll样受体激动剂可以治疗乙肝，也可以治疗艾滋病，今后如果这些药物成熟了，也可能治疗新型疾病。在这次疫情中，表现最突出、最被寄予希望的就是瑞德西韦，通过早期的研究发现它是一种广谱的抑制冠状病毒的药物，对治疗MERS、SARS都有作用。因为SARS、MERS都是冠状病毒，所以这次人们又把它应用在新型冠状病毒的研究中。我们期待它早日研究成功，如果成功对广谱抗病毒药物来说是非常好的启发。丙肝病毒的聚合酶抑制剂发现可以抑制杯状病毒，出血热病毒等，也可能成为一种广谱的抗病毒药物。

除此之外，可以检测以往的老药能不能作为新的抗病毒药物。由于手足口病的流行，上海巴斯德研究所法方所长做了一个研究，他找到一种非常老的抗病毒药物苏拉明，无论是在体内还是体外都起到抗病毒的作用。抗病毒药物实际上具有很多不同的靶点。因此我们从数据库中可以找到已经获得批准的药物来尝试治疗新的病毒。它们早期的动物实验、人体实验、安全性都得到了证实，只要在新的病毒流行过程中证实其有效性就可以，所以老药新用是一种快速的、经济的治疗办法。

这些小分子药物包含在各种各样的数据库中，例如Prestwick Library里有1280种药物，Bioactive Compound Library里超过2000种药物，NIH Clinical Collection这个数据库有7000多个药物，这些药物都可以用作新药的筛选。比如这次发现治疗疟疾的盐酸氯奎就起到了抗病毒的作用，因为这是一个老药所以四期临床试验就可以应用。很多已经批准的药品，例如白细胞介素6的抑制物就发现有可能抑制炎症风暴，因此在此次病毒感染治疗中可能发挥很好的作用。

新型冠状病毒感染是一种新发传染病，我们国家是新发传染病暴发的热点地区。这种新发传染病是以人畜共患病为主的，新发传染病在疫苗和药物的研发中面临巨大的挑战，但同时也面临着机遇，开发广谱药物和老药新用是值得注意的研发策略。

最后，感谢在前方工作的医疗团队的伙伴，他们为2020年的冬天带来了最温暖的阳光，他们的防护服成为2020年最美的时装。全社会都在感谢他们，同时怀念那些被病毒夺去生命的病人和医生。

（本文根据牛俊奇教授在《理解未来》科学讲座：病毒与人类健康-专题科普第三期演讲整理而成，有删减。）