陈列平团队发文：利用抗癌新思路解开红斑狼疮

来源：学术经纬

过去的十年里，肿瘤免疫疗法的问世，彻底改变了癌症的治疗格局。科学家们找到了几个关键的“刹车分子”，比如大名鼎鼎的免疫检查点PD-1，它们会限制免疫系统扫除作恶的癌细胞。因此，针对这些免疫抑制因子开发的疗法，可以释放人体的天然防御能力，有效攻击肿瘤。

耶鲁大学的陈列平教授是为肿瘤免疫疗法做出重要贡献的先驱者。他率先发现了PD-L1的存在，并证明PD-L1对肿瘤的生存有至关重要的作用。现在，针对PD-1/PD-L1这条分子通路的抑制剂，已成功应用于几种癌症的治疗。

▲陈列平教授是肿瘤免疫领域的先驱（图片来源：耶鲁大学官网）

除了PD-1/PD-L1通路，陈列平教授在肿瘤免疫领域还鉴定出了很多新的分子和通路，PD-1H（又名VISTA）是其中之一。他们发现，PD-1H（即PD-1同源物）是表达在T淋巴细胞和髓细胞表面的一种抑制分子。

在最新发表于《科学》子刊Science Translational Medicine的一篇论文中，这支研究团队报告了PD-1H的新功能，再度拓宽我们对免疫抑制因子的认识，帮助我们理解一种亟需新疗法的疾病——红斑狼疮（Lupus Erythematosus）。这一次，和治疗癌症相反，他们通过“束缚”免疫系统来攻克人类疾病。

熟悉美剧的读者可能通过《豪斯医生》听过狼疮（Lupus）的名称。红斑狼疮是一种自身免疫疾病，也就是说，免疫系统“倒戈”攻击机体自身的器官组织。

常见的两种红斑狼疮，一是盘状红斑狼疮（DLE），主要影响皮肤，面部的蝴蝶形红斑是患者的经典表现；一是系统性（或称全身性）红斑狼疮（SLE），影响的不（止）是皮肤，还包括内脏器官，严重时会出现心、肺、肾等脏器损伤并危及生命。

由于人们对这种疾病的发病原因、进展因素都还不清楚，红斑狼疮的疗法非常有限。事实上，过去60年里，全世界只有一种药物获批治疗SLE，DLE则还没有获批疗法。弄清楚红斑狼疮发病的关键因素，无疑会为开发新药物提供极大帮助。

▲红斑狼疮多发于青年女性，如果你知道一位名叫轻舞飞扬的患者，那么你暴露年龄了……（图片来源：123RF）

在这项研究中，科学家们发现，当小鼠缺乏免疫抑制因子PD-1H时，年轻的雌性小鼠中有超过1/3出现脱毛、红斑等皮肤损伤的症状，半数会发展出心脏等器官的问题，组织学特征上与人类的两种红斑狼疮十分相似。

此外，红斑狼疮特征性的抗核抗体在这些缺少PD-1H的雌性小鼠中也随年龄逐渐增多。“这些发现也表明，缺失PH-1H的小鼠或许可以作为研究红斑狼疮复杂病理因素的一种新的动物模型。”研究作者在论文中说。

▲敲除PD-1H的雌性小鼠发展出与红斑狼疮类似的皮肤损伤症状（图片来源：参考资料[1]）

为了进一步确认PD-1H与红斑狼疮的关系，研究人员检查了DLE患者的皮肤组织和SLE患者的血液样品。与健康的对照组相比，红斑狼疮患者的多种免疫细胞中大量表达PD-1H。

“这种分子显然与抑制红斑狼疮有关。它似乎还有选择性，因为在其他几种自身免疫疾病中没有同样的作用。”陈列平教授说。

▲红斑狼疮患者的皮肤样本显示，免疫系统的基因活性更高（图片来源：参考资料[2]）

既然如此，PD-1H能否作为治疗红斑狼疮的靶点呢？为了检验这个猜想，科学家们给红斑狼疮模型的小鼠使用了一种能激活PD-1H的单克隆抗体。

效果很明显！使用PD-1H单抗激动剂后，小鼠们不仅因此发病时间推迟，皮肤问题也得到明显改善。此外，炎性细胞因子、趋化因子和免疫细胞的扩增都显著减少，显示出免疫系统对自身组织的攻击性降低。

▲激活PD-1H的单抗（MH5A）推迟红斑狼疮小鼠发病并减轻症状（图片来源：参考资料[1]）

除了揭示PD-1H在红斑狼疮这一疾病中的关键作用外，研究者也在论文中提到，作为免疫检查点，PD-1H的作用过去更多集中于肿瘤进展，目前已有通过阻断PD-1H进行癌症免疫治疗的临床试验。因此，“未来在通过阻断PD-1H治疗癌症时，了解哪些自身免疫疾病高表达PD-1H，可能有助于预测可能的器官特异性免疫相关不良事件。”论文作者在讨论部分说。

我们祝贺陈列平教授的团队发表新的研究成果，也期待这一发现能让人们更好地理解免疫抑制因子和自身免疫疾病，早日为患者带来福音。