出品：科技《科学大家》
演讲者：Jules A Hoffmann 法国斯特拉斯堡大学教授 2011年诺贝尔生理学或医学奖获得者
人类预期寿命激增离不开基础研究
基础研究与生命科学之间有什么关系呢？2005年一篇研究揭示，对比旧石器时代和现代的人均寿命，从1万多年前的旧石器时代、到3000多年前的新石器时代，人类预期寿命的中位数都仅为25岁。一直到1860年，人均预期寿命和过去1万年间没太大区别。但在接下来的150年间里，人均预期寿命突然激增到了之前的三倍。这150年间究竟发生了什么呢？
这就是免疫学与微生物学领域的突破性发现，使得人均预期寿命在1850年至2000年间提高了三倍。具体可分为三点：1、卫生、消毒与无菌技术；2、疫苗；3、抗生素。
虽然这三点在过去150年间都取得了突飞猛进的发展，然而，目前全球范围内的卫生措施依然不够完善，疫苗的接种也不充分，并没有覆盖到所有人群。另外，大多数传染病目前还没有研发出疫苗，有些病菌导致成千上万的人患病，却无法通过疫苗来对抗这些病菌。另外，许多细菌对抗生素的耐药性正在日渐增强，超级细菌的报道也越来越多。有人担心，再过50年，全球的抗生素药效都会大幅减弱。
所以说，免疫学与微生物学方面的研究是很重要的。众所周知，昆虫占到了全球物种数量的80%，对人类的影响很大。有许多微生物、寄生虫、细菌和病毒都是通过昆虫传播的，每年约10亿人因此患病，5千万人因此丧命。我们的研究发现，昆虫抵抗微生物感染的能力很强，但除了吞噬作用和凝血作用之外，我们对这种抗感染能力的机制几乎一无所知。
想揭开昆虫的抗感染机制的秘密，我们要了解昆虫是如何占据全球物种数量80%的，我们能从中学到什么？
首先，我们在昆虫体内发现了真菌、细菌和病毒等外来物入侵位置的受体，该受体名叫Toll样受体。随后又发现了接头蛋白MyD88和一种激酶，这些分子可以激活NF-kB信号通路，进一步诱导一系列含有抗菌肽编码的免疫基因转录。现在，我们已经知道了病毒进入昆虫体内之后会发生什么，以及这一过程如何控制刚才所介绍的这些分子的表达，而这些，就是我们过去几十年来的研究成果。
Toll样受体TLR3 来源：维基百科
三十多年前，一些美国研究人员对小鼠的防御机制产生了兴趣。他们在研究中发现，小鼠体内的受体与我们在果蝇体内发现的受体非常相似，也就是上文介绍的Toll样受体，并且也发现了非常相似的保护性分子。就像在果蝇体内一样，小鼠体内NF-kB的激活也可以产生许多细胞因子，形成抗菌肽。
所以说，我们发现昆虫体内也存在与小鼠和人类相同的防御机制。这就是我们所说的基础研究，并非一上来就用人体展开实验，而是先用昆虫进行研究。
下图是我们之前发表的一篇论文。在这项研究中，我们修改了果蝇的基因，然后让其感染上真菌。结果发现，经过基因改造的果蝇不会对真菌感染产生免疫应答。
我们还比较了正常果蝇与变异果蝇在感染真菌和细菌后的表现。左侧为果蝇Toll信号通路发生变异后、感染真菌曲霉菌的生存率，右侧为果蝇IMD信号通路发生变异后、感染细菌大肠杆菌的生存率。换句话说，这两种变异可以阻断果蝇的天然免疫系统。
拉尔夫·斯坦曼在2011年因为在先天免疫受体与激活方面的发现获得了诺贝尔奖。（编者注：2011年，Jules A Hoffmann与美国科学家布鲁斯·比尤特勒、加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼共同获得当年诺贝尔生理学或医学奖。）这一发现对我们所有人都至关重要。
人体内存在两套防御系统：一套叫先天性免疫，就像我们刚才所介绍的那样；另一套叫获得性免疫，可以通过后天感染或接种疫苗产生。斯坦曼发现，微生物的碎片进入树突状细胞后，可以激活先天免疫受体，现在我们知道了这些受体就是Toll样受体。然后激活NF-kB，进而激活初始淋巴细胞。初始淋巴细胞又会进一步分化成效应T细胞和记忆T细胞，与感染相对抗。
而另一方面，昆虫体内NF-kB的活化则会生成抗菌肽。这两种系统其实非常相似，唯一的区别在于，昆虫没有获得性免疫，所以不会激活相应的免疫应答。
Toll样受体是在上世纪60年代发现的。现在我们知道，在脊椎动物体内，Toll样受体在感染、炎症、自体免疫、疫苗、过敏原识别、癌症、中枢神经系统、肾脏、以及心血管系统中都发挥了重要作用。
生物医学领域面临的挑战
首先，我们要进一步改进疫苗、寻找新的抗生素；其次，随着人均预期寿命的增加，人们所患的慢性病也越来越多，需要研制出新型疗法。此外，患有非传统性疾病的人也越来越多，比如心血管疾病、癌症、神经退行性疾病、呼吸系统疾病（在中国比较常见）、肥胖（在美国比较常见）等等，全球因这些疾病丧生的患者人数正与日俱增。
由此可见，无论是针对传染病和非传染病，我们都要继续努力。幸好在过去几十年间，我们在生物医学领域的研究方法取得了巨大进步，如深度测序、生物成像等等，这些都大大提升了治疗成功的几率。
除此之外，我们还面临着其它挑战。我们需要更高效可靠的诊断方法，而这就需要我们更好地理解各类疾病的细胞和分子机制。换句话说，我们要尽最大可能推动基础细胞生物学的发展。每天我们都能观察到很多例子，一再证明生物学是多么复杂。
例如，有些疗法可以有效治愈特定阶段的癌症，但却会引发严重的自体免疫疾病。这些发现也进一步凸显了利用模式生物开展基础研究的重要性。我们可以在模式生物身上开展实验，不用受临床试验的道德伦理制约。当然，要想将基础研究转化为应用研究，就必须开展临床试验。但考虑到诸多制约，在此之前我们必须先正确开展大量、深入的基础研究。换言之，基础研究是开展临床试验的必要条件。
开展基础研究的理想条件是什么？
在我看来，开展基础研究的理想条件有两点最为关键。首先，基础研究中的核心人物必须是研究人员本身；其次，研究人员必须能力出众、且必须有远见。也就是说，除了在大学里接受的训练之外，还要能够针对其它可能性提出疑问，并且要有自我批评精神，在发现当前的研究问题走入了死胡同时，要能够迅速改换研究方向。
高效的基础研究应当有哪些理想化要求呢？首先要有足够的、连续提供的资金；其次要有足够的自主决定权，如研究方法的选择、资金的使用、人员的选用等等；此外要由负责任的科学委员会进行评估，包括对研究进度和贡献的深入分析，以及从影响因子系统之外对该项目开展的评估。
事实上，我们既要做基础研究，又要做应用研究，而应用研究是直接针对患者进行的，所以上述几点显然并不适用于应用研究。
注：本文由科技根据演讲编译而成，未经原作者审校
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